基因治療罕見心肌病獲進(jìn)展 或改變無藥可用局面？

【基因治療罕見心肌病獲進(jìn)展】·在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，美國Lexeo Therapeutics公司的弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich Ataxia，F(xiàn)A）心肌病基因療法LX2006耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，心臟生物標(biāo)志物出現(xiàn)具有臨床意義的改善。但對(duì)患者生活的影響仍需進(jìn)一步評(píng)估。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年7月15日，美國Lexeo Therapeutics公司宣布其弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich Ataxia，F(xiàn)A）心肌病基因療法LX2006的最新進(jìn)展：在一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)和一項(xiàng)美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）研究者發(fā)起的 1a期臨床試驗(yàn)中，LX2006耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，心臟生物標(biāo)志物出現(xiàn)具有臨床意義的改善，而且這些改善隨著時(shí)間的推移而增加。

弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)是一種遺傳性、進(jìn)行性、退行性多系統(tǒng)疾病，由FXN基因突變引起，這種突變會(huì)破壞frataxin蛋白的正常產(chǎn)生，而frataxin蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能和心臟功能的維持至關(guān)重要，其缺失會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)和大腦中控制運(yùn)動(dòng)和平衡的部分受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，包括肌肉協(xié)調(diào)受損或共濟(jì)失調(diào)，這些癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而惡化。隨著病情的進(jìn)展，患者通常會(huì)出現(xiàn)各種心臟疾病，包括心肌增厚或肥厚性心肌病和心律失常。

2024年2月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)首款用于治療16歲以上弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的處方藥Skyclarys，但目前全球尚無治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)心肌病的藥物。

據(jù)Lexeo公司公告，LX2006是一種基于腺相關(guān)病毒（AAV）的基因治療候選藥物，靜脈注射治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)心肌病。它可以遞送功能性frataxin基因，促進(jìn)frataxin蛋白的表達(dá)并恢復(fù)心肌細(xì)胞中的線粒體功能。

此次公布的數(shù)據(jù)包括8名參與者的記錄，研究者對(duì)他們進(jìn)行了至少6個(gè)月的隨訪。數(shù)據(jù)顯示，可評(píng)估的患者中，F(xiàn)XN蛋白的表達(dá)水平有所提高。研究開始時(shí)，有4名受試者的左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）升高，其中3名受試者的左心室質(zhì)量指數(shù)（一種預(yù)測心臟病發(fā)病率和死亡率的指標(biāo)，小于50%為正常值）在12個(gè)月時(shí)減少了超過10%。研究者還觀察到側(cè)壁增厚（心臟功能不全的早期指標(biāo)）減退的現(xiàn)象，心肌損傷的生物標(biāo)志物也有所減少。

2024年4月，Lexeo公司公告稱，F(xiàn)DA已授予LX2006治療FA心肌病的罕見兒科疾病資格、快速通道資格和孤兒藥資格。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Fierce Biotech報(bào)道，Lexeo公司嘗試通過VO2 max來評(píng)估該藥物對(duì)患者生活的影響。VO2 max指運(yùn)動(dòng)過程中身體能夠吸收和使用的最大氧氣量，是衡量心肺適能的指標(biāo)。數(shù)據(jù)顯示，8名參與者中有3名的峰值VO2無法達(dá)到可靠解讀的水平，其他5名受試者的該值在6個(gè)月后平均改善了1%，12個(gè)月后平均改善了4%。Lexeo將繼續(xù)在研究中評(píng)估峰值VO2，并正在探索其他可能對(duì)患者群體更有用的心肺運(yùn)動(dòng)測試方法。

這些數(shù)據(jù)意味著支持LX2006的證據(jù)僅來自心臟評(píng)估。Lexeo表示，有藥物因LVMI或轉(zhuǎn)基因表達(dá)而獲得批準(zhǔn)的先例。根據(jù)這些結(jié)果，Lexeo計(jì)劃加速該療法開發(fā)，包含與監(jiān)管單位討論關(guān)鍵試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與申請(qǐng)潛在的加速批準(zhǔn)。

Fierce Biotech報(bào)道稱，Skyclarys僅在神經(jīng)學(xué)指標(biāo)上顯示療效，而LX2006針對(duì)心臟指標(biāo)，這使二者有所區(qū)別，但未來幾年市場可能會(huì)變得更具競爭性。Voyager Therapeutics和 Neurocrine Biosciences正在研究FXN基因療法，Solid Biosciences和Lacerta Therapeutics也在進(jìn)行基因治療，而Prime Medicine和Tune Therapeutics則有早期的基因編輯項(xiàng)目。實(shí)習(xí)生 王嘉寧 澎湃新聞?dòng)浾?曹年潤

參考資料：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lexeo-links-gene-therapy-improvements-rare-heart-disease-disappoints-investors

2.https://www.lexeotx.com/programs/cardiac-programs/friedreichs-ataxia/

3.https://ir.lexeotx.com/news-releases/news-release-details/lexeo-therapeutics-announces-positive-interim-phase-12-clinical

責(zé)任編輯：李海嘯